何詠競           醫(yī)師(shī)

尉浩斌    主治醫(yī)師(shī)

腫瘤營養與代謝治療科

中國科技(jì)大(dà)學附屬第一醫(yī)院西區(qū)

　　骨骼肌質量(skeletal muscle mass，SMM)的損失已被廣泛報道(dào)損害老年人(rén)的身體(tǐ)機能和(hé)生(shēng)存。肌肉減少(shǎo)症與預後的關系在包括胃癌在內(nèi)的多(duō)種腫瘤中均有(yǒu)報道(dào)。腫瘤患者機體(tǐ)由于蛋白質分解代謝的增加，炎症反應，代謝異常，進食不良等原因，更有(yǒu)可(kě)能出現骨骼肌減少(shǎo)症。同時(shí)，骨骼肌減少(shǎo)可(kě)能與癌症惡液質有(yǒu)關，相關文獻報道(dào)，癌症惡液質會(huì)幹擾骨骼肌的再生(shēng)能力。而晚期胃癌患者頻繁接受化療，化療導緻的消化道(dào)副作(zuò)用可(kě)導緻SMM丢失。此外，部分胃癌患者由于手術(shù)導緻的消化道(dào)改道(dào)等原因造成能量和(hé)蛋白質攝入不足，亦會(huì)導緻術(shù)後各種并發症及SMM丢失。

　　近年來(lái)，包括胃癌在內(nèi)的多(duō)種腫瘤患者營養狀況和(hé)炎症指标對其臨床預後的聯系越來(lái)越受到重視(shì)，C反應蛋白(CRP)-白蛋白比(CAR)，中性粒細胞-淋巴細胞比(NLR)，血小(xiǎo)闆-淋巴細胞比(PLR)和(hé)預後營養指數(shù)(PNI)等許多(duō)可(kě)用于預測預後的炎症指标已被報道(dào)。不過，胃癌患者肌肉減少(shǎo)症發生(shēng)與其炎症指标間(jiān)的關系仍不清楚。鮮見文獻報道(dào)針對四肢骨骼肌指數(shù)（appendicular skeletal mass index, ASMI）與患者主觀整體(tǐ)評估量表（the patient-generated subjective global assessment，PG-SGA）這兩種評估方式的比較相關性的研究。我們團隊針對胃癌患者，探索骨骼肌丢失與化療不良反應以及炎症指标的相關性，并對兩種骨骼肌含量及營養狀況評估方法進行(xíng)相關性分析。

　　2018年歐洲老人(rén)肌肉減少(shǎo)症工作(zuò)組（EWGSOP2）更新了肌肉減少(shǎo)症的定義和(hé)診斷标準，認為(wèi)肌肉減少(shǎo)症是一種增加跌倒、骨折、身體(tǐ)殘疾、死亡等不良預後可(kě)能性的進行(xíng)性、全身性骨骼肌疾病。一項研究表明(míng)，在65歲以上(shàng)老年人(rén)群中，胃癌合并肌肉減少(shǎo)症發病率高(gāo)達28.8%，遠高(gāo)于肌肉減少(shǎo)症的人(rén)群發病率。我們的研究發現，與非肌少(shǎo)症組相比，肌少(shǎo)症組患者年齡更大(dà)，單因素及多(duō)因素分析結果提示，年齡為(wèi)肌少(shǎo)症發生(shēng)的獨立危險因素（P<0.05)，與相關研究一緻。原因可(kě)能由于胃癌多(duō)發生(shēng)于中老年人(rén)群，肌肉質量和(hé)力量都會(huì)随着年齡增長而下降，并且易合并營養不良、易發癌性惡液質、伴有(yǒu)其他基礎疾病等特點，緻肌肉減少(shǎo)症在老年胃癌患者中高(gāo)發。也就是說，老年胃癌患者更易發生(shēng)肌肉減少(shǎo)症，需要得(de)到臨床醫(yī)生(shēng)的重視(shì)。

　　有(yǒu)研究分析，低(dī)SMM與劑量限制(zhì)性毒性風險的增加有(yǒu)關，我們的研究發現，肌少(shǎo)症組的III/IV級不良事件明(míng)顯高(gāo)于非肌少(shǎo)症組（P<0.001）。截至目前，低(dī)SMM導緻的化療後毒性風險增加相關機制(zhì)仍不清楚。首先，推測可(kě)能與5-FU的清除能力有(yǒu)關，該類藥物主要通(tōng)過二氫嘧啶脫氫酶代謝，而低(dī)SMM患者體(tǐ)內(nèi)二氫嘧啶脫氫酶更易發生(shēng)變異，從而導緻5-FU的清除率下降，進而增加了5-FU毒性。廣泛用于胃癌化療的鉑類藥物主要分布在腎髒、肝、胰腺等無脂肪的組織中，而肌少(shǎo)症患者BMI、體(tǐ)脂含量更低(dī)，推測該類患者接受以鉑類為(wèi)基礎的化療方案時(shí)更易發生(shēng)化療相關性毒性。由于化療的劑量根據患者的身高(gāo)和(hé)體(tǐ)重計(jì)算(suàn)，而身體(tǐ)成分的變化通(tōng)常被忽略。肌肉減少(shǎo)症患者通(tōng)常在瘦體(tǐ)重相對較低(dī)的情況下“被不經意”應用劑量相對較高(gāo)的化療藥物，可(kě)能緻高(gāo)的毒性風險。本研究肌少(shǎo)症患者的化療後III/IV級不良反應明(míng)顯高(gāo)于非肌少(shǎo)症組的原因，可(kě)能與患者化療方案藥物主要為(wèi)氟尿嘧啶類及鉑類有(yǒu)關，計(jì)算(suàn)患者化療藥物劑量時(shí)未動态随訪患者SMM而調整化療劑量，緻患者更易出現化療後嚴重不良反應。

　　我們的研究結果還(hái)提示，炎症狀态與肌少(shǎo)症發生(shēng)密切相關，肌少(shǎo)症組NLR對比非肌少(shǎo)症組更高(gāo)（P<0.001），在單因素及多(duō)因素分析中，NLR為(wèi)肌少(shǎo)症的獨立危險因素（P<0.05）。高(gāo)NLR反映了外周淋巴細胞計(jì)數(shù)減少(shǎo)或外周中性粒細胞計(jì)數(shù)增加，而淋巴細胞計(jì)數(shù)相對下降，其平衡狀态的破壞緻使免疫耐受和(hé)免疫逃逸，機體(tǐ)的抗腫瘤能力下降，為(wèi)腫瘤轉移與浸潤提供條件。有(yǒu)文獻表明(míng)，術(shù)前淋巴細胞計(jì)數(shù)低(dī)與多(duō)種腫瘤的低(dī)生(shēng)存率有(yǒu)關，而作(zuò)為(wèi)參與先天免疫的中性粒細胞則是各種炎症反應的重要組成部分，在腫瘤發展和(hé)轉移中起雙重作(zuò)用，中性粒細胞數(shù)量高(gāo)與預後不良有(yǒu)關。Feliciano等的研究結果：在研究2470名結直腸癌患者時(shí)發現，NLR與肌肉減少(shǎo)症有(yǒu)關，高(gāo) NLR可(kě)獨立預測較短(duǎn)的總生(shēng)存時(shí)間(jiān)。Kim等人(rén)也報道(dào)了在186名小(xiǎo)細胞肺癌患者中，肌肉減少(shǎo)症與高(gāo)NLR有(yǒu)關，與我們的研究發現十分類似。我們的研究還(hái)進一步對常用炎症指标進行(xíng)ROC曲線分析，同樣表明(míng)NLR擁有(yǒu)最大(dà)AUC[0.702，95%CI(0.61-0.8)]及診斷敏感性（74.1%），即高(gāo)NLR與肌少(shǎo)症的發生(shēng)密切相關。在臨床中觀察到高(gāo)NLR時(shí)，應盡早關注肌少(shǎo)症的發生(shēng)并積極采取相應幹預措施。

　　炎症因子會(huì)促進肌肉萎縮，最終刺激蛋白質分解代謝并抑制(zhì)肌肉合成，高(gāo)水(shuǐ)平的炎症因子與肌肉力量和(hé)質量呈負相關。炎症因子的增加也可(kě)通(tōng)過泛素-蛋白酶體(tǐ)蛋白水(shuǐ)解途徑的激活導緻胰島素抵抗和(hé)肌肉損耗，而肌肉自身損耗進一步加劇(jù)胰島素抵抗，形成惡性循環。大(dà)量研究分析結果提示，肌肉減少(shǎo)症患者的CRP水(shuǐ)平顯著高(gāo)于對照組，而IL-6水(shuǐ)平與腫瘤壞死因子α水(shuǐ)平差異在兩組中無統計(jì)學意義。國內(nèi)的一項的meta分析研究，炎症因子包括CRP、IL-6、TNF-α、IL-8和(hé)IL-10的研究結果，肌肉減少(shǎo)症患者外周血CRP和(hé)IL-6高(gāo)于正常對照組；而兩組TNF-α、IL-8和(hé)IL-10差異無統計(jì)學意義。在我們的研究中發現，肌肉減少(shǎo)症患者外周血CRP、IL-6高(gāo)于對照組，但(dàn)差異無統計(jì)學意義，推測可(kě)能與樣本量較少(shǎo)有(yǒu)關；由于回顧性研究固有(yǒu)的限制(zhì)，本研究未收集諸如TNF-α、IL-8和(hé)IL-10等數(shù)據，未來(lái)需設計(jì)更大(dà)規模的臨床實驗進行(xíng)探究。

　　PG-SGA 作(zuò)為(wèi)腫瘤患者專門(mén)使用的營養不良評估工具，具有(yǒu)較高(gāo)臨床應用價值并已被廣泛認可(kě)，但(dàn)評估具有(yǒu)主觀性且操作(zuò)複雜，而ASMI相對客觀且容易獲取，如臨床工作(zuò)中僅通(tōng)過ASMI即夠對患者營養狀況進行(xíng)相對準确判斷，一定程度上(shàng)可(kě)減輕工作(zuò)負擔。我們的研究發現，肌肉減少(shǎo)症組45例（83.3%）存在重度營養不良，顯示肌肉減少(shǎo)症與營養不良有(yǒu)密切關系。經過相關分析，本研究發現ASMI和(hé)PG-SGA評分呈顯著負相關（r=-0.38, P＜0.001），提示兩者在腫瘤患者營養評估方面具有(yǒu)較好的相關性，在肝硬化患者中也觀察到相似結論。因此，針對一部分無法完成PG-SGA評估的患者也可(kě)通(tōng)過ASMI水(shuǐ)平進行(xíng)相對準确的營養評估。

　　通(tōng)過我們開(kāi)展的這項單中心胃癌患者肌肉減少(shǎo)症發生(shēng)危險因素的回顧性臨床研究，初步發現：高(gāo)齡、PG-SGA評分高(gāo)分值、化療後III/IV級不良反應、NLR為(wèi)胃癌患者肌肉減少(shǎo)症發生(shēng)的獨立危險因素。